Een chip om de ziekte van Huntington te onderzoeken en te begrijpen

Franse vorsers hebben op een elektronische chip het afwijkende neuronale circuit van patiënten met de ziekte van Huntington gereconstitueerd. Zo hebben ze het mechanisme dat ten grondslag ligt aan die genetisch bepaalde aandoening, kunnen ontrafelen. We weten nu dat de cortex een fundamentele rol speelt bij de pathogenese van de ziekte van Huntington. Dat kan ons misschien op het spoor zetten van een gerichte behandeling.

De ziekte van Huntington, ook chorea van Huntington genoemd, is een erfelijke, ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoening, die wordt gekenmerkt door ongecontroleerde bewegingen, cognitieve stoornissen (verwardheid, geheugenverlies) en psychische afwijkingen (depressie, agressiviteit). De patiënten sterven doorgaans binnen 20 jaar na het opkomen van de eerste symptomen.

Vorsers van Grenoble (Inserm) en Montpellier (CNRS) proberen al enkele jaren het mechanisme van het mutante hintingtine te ontrafelen. Huntingtine is een eiwit dat door het HTT-gen wordt gesynthetiseerd en dat verantwoordelijk is voor de ziekte van Huntington. De vorsers proberen na te gaan hoe dat eiwit een disfunctie van het corticostriatale circuit veroorzaakt. Dat circuit verbindt de cortex en het striatum, die het mutante eiwit tot expressie brengen, met elkaar.

Tot nog toe waren de wetenschappers daar niet in geslaagd doordat ze de afwijkingen van het corticostriatale circuit in de cellen niet konden onderzoeken (subcellulaire in-vivo-onderzoeken).

Met een combinatie van neuronen van muizenmodellen van de ziekte van Huntington en microvochttechnologie (manipulatie van vloeistoffen op micrometrisch niveau) zijn de vorsers erin geslaagd om de chip en de oriëntatie van de muizenneuronen in kanaaltjes van niet meer dan 500 micrometer lengte te controleren. Ze hebben zo op een chip het pathologische corticostriatale circuit gereproduceerd.

De vorsers zijn er vervolgens in geslaagd om in geïdentificeerde compartimenten precies neuronen van de cortex enerzijds en neuronen van het striatum anderzijds te isoleren en om hybride circuits te vormen met een gezonde cortex en een ziek striatum of een gezond striatum en een ziekte cortex.

Ze hebben dan aangetoond dat neuronen van de ziekte cortex volstaan om het circuit te ontregelen, ook als de neuronen van het striatum gezond zijn. Omgekeerd kunnen gezonde corticale neuronen de neuronen van het zieke striatum redden.

Dat onderzoek geeft een beter inzicht in de wijze waarop mutant huntingtine problemen veroorzaakt. Dat zou ons op het spoor kunnen zetten van een beter aangepaste behandeling die specifiek gericht is op de cortex (die dus een belangrijke target blijkt te zijn) teneinde neurodegeneratie van het striatum te voorkomen. Het model vormt ook een nieuwe techniek om therapeutische opties te testen en te valideren.

(referentie: Cell Reports, 2 januari 2018, doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.013)