New England Journal of Medicine

CHU Luik: endocrinologen diagnosticeren een zeldzame ziekte uit het stenen tijdperk

Acromesomele dysplasie (AMD) van het type Maroteaux, een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door groeiachterstand en verkorte ledematen, kwam al voor bij jager-verzamelaars in het paleolithicum. Dat blijkt uit een studie die is gepubliceerd in het New England Journal of Medicine. Door oud DNA te analyseren met behulp van 21ste-eeuwse genetische tools hebben onderzoekers – waaronder endocrinologen van het Universitair Medisch Centrum van Luik – de oudste genetische diagnose ter wereld gesteld, net als de vroegste diagnose van een zeldzame ziekte, aan de hand van het geval van een moeder en haar dochter.

Grotta del Romito, Papasidero, Calabrië (Italië), 1963. Archeologen graven twee elkaar omhelzende skeletten op, waarvan één met verkorte, misvormde botten, zonder tekenen van trauma. Bestond er in de tijd van de prehistorische mens al een vorm van dwerggroei? En waarom een dubbele begrafenis op deze paleolithische site van 12.000 jaar oud?

De mysterieuze lichamen, die ‘Romito 1’ en ‘Romito 2’ werden genoemd en waarvan men lange tijd dacht dat ze mannelijk waren, hebben wetenschappers 63 jaar lang geboeid. Dankzij de paleogenetica hebben ze eindelijk hun geheim prijsgegeven.

Het gaat om een moeder (145 cm) en haar tienerdochter (110 cm), die beiden drager zijn van een mutatie van het NPR2-gen (homozygote variant bij de dochter), wat wijst op de diagnose acromesomele dysplasie (AMD) van het Maroteaux-type.¹ Een zeer zeldzame autosomaal recessieve ziekte (prevalentie <1/1.000.000 volgens Orphanet, ≤ tien gevallen volgens de Nationale Databank voor Zeldzame Ziekten in Frankrijk).

De reus Constantin

Deze verbazingwekkende ontdekking over de prehistorische mens zou zonder België waarschijnlijk nooit aan het licht zijn gekomen. We geven wat achtergrondinformatie.

“De afdeling endocrinologie van het CHU Luik is zeer actief op het gebied van zeldzame ziekten, met name hypofyseadenomen, waarvoor wij een Europees referentiecentrum zijn”, aldus prof. Patrick Pétrossians, docent endocrinologie aan de Universiteit van Luik en hoofd van de afdeling endocrinologie van het CHU Luik. 

Het Luikse team staat vooral bekend om zijn expertise op het gebied van gigantisme. Dat kwam volop tot uiting ten tijde van professor Albert Beckers, nu emeritus, in samenwerking met het Regionaal museum voor Natuurwetenschappen van Bergen, dat het stoffelijk overschot van de reus Julius Koch, alias Constantin, bewaart. Koch zou geleden hebben aan hypofysair gigantisme (2,59 m).

Dr. Adrian F. Daly, endocrinoloog (van Ierse afkomst) aan het CHU Luik, is coauteur van de studie over de ontdekking van X-LAG (X-linked acrogigantism, NEJM 2014), een zeldzame ziekte (duplicatie van een gen dat een teveel aan groeihormoon veroorzaakt) waaraan de reus uit Bergen, die in 1902 overleed, in werkelijkheid leed.

Gesterkt door deze genetische expertise op het gebied van oud DNA, moest het ook mogelijk zijn om nog verder terug te gaan in de tijd. Niet zomaar een eeuw, maar laten we eens gek doen, zeg maar... 120 eeuwen? Zo boog dr. Adrian Daly zich over de raadselachtige botten van het Romito-duo, in samenwerking met het laboratorium van Ron Pinhasi (afdeling evolutionaire antropologie van de Universiteit van Wenen), wereldwijd expert op het gebied van voorouderlijk DNA. Het mysterie rond de moeder en haar dochter, dat 12.000 jaar lang goed bewaard was gebleven, kon eindelijk worden opgelost: ze leden aan een Maroteaux-type AMD.

U zult zien dat deze studie niet alleen de oudste diagnose van een genetische ziekte bij de mens oplevert, maar ook ons begrip van zeldzame ziekten in de prehistorie verandert en tegelijkertijd bepaalde clichés over volkeren uit het stenen tijdperk onderuithaalt.

DNA bewaard in het os temporale 

“De publicatie van het onderzoek in het New England Journal of Medicine van 28 januari is dus in zekere zin het resultaat van meer dan tien jaar werk”, zegt prof. Pétrossians verheugd. De vooruitgang op het gebied van paleogenetica kan veel meer dan alleen menselijke populaties en migraties in kaart brengen: het kan ook licht werpen op de geschiedenis van ziekten. 

"Je zou kunnen denken dat we vandaag de dag zeldzame ziekten tegenkomen omdat er acht miljard mensen op aarde leven. Maar deze ontdekking toont aan dat ze 12.000 jaar geleden al bestonden, toen er slechts vier of vijf miljoen mensen waren. Bovendien zien we dat het niet om een eenmalige mutatie gaat: aangezien de moeder heterozygoot drager was, is het een mutatie die is ontstaan in een groep niet-bloedverwante jager-verzamelaars. Omdat het een kleine groep was, kon deze mutatie zich voortzetten en uiteindelijk leiden tot een individu dat homozygoot was voor deze mutatie." 

Jager-verzamelaars leden al meer dan 12.000 jaar geleden aan zeldzame ziekten

Dankzij de huidige kennis op het gebied van paleogenetica kunnen andere genetische ziekten worden ontdekt aan de hand van botten en tanden. We hoeven ons niet langer te beperken tot observatie, maar kunnen dankzij technologie en DNA veel verder gaan in ons onderzoek. 

"De technologie maakt het mogelijk om in het skelet goede ‘reservoir’-locaties te identificeren voor de extractie van DNA. Het gaat met name om het os temporale, het binnenoor en de tanden", legt dr. Daly uit. "Dit zijn locaties die door het harde bot en het glazuur worden beschermd tegen de schadelijke effecten van de omgeving op het DNA. Zodra dit DNA is teruggewonnen, wordt het materiaal met behulp van verbeterde technieken voorbereid voor de analyse van zeer lage DNA-concentraties. Ten slotte maakt gespecialiseerde software het mogelijk om de natuurlijke effecten van de tijd op de chemische structuur van het DNA te corrigeren. Zo worden uitgebreide databases met genetische sequenties aangelegd die als referentie zullen dienen voor nieuw onderzoek."

Een wetenschappelijke en zeer menselijke boodschap

In 2022 won de Zweed Svante Pääbo (Max Planck Instituut) de Nobelprijs voor de Geneeskunde voor zijn ontdekkingen op het gebied van paleogenetica, met name de sequentiebepaling van het genoom van de Neanderthaler en de ontdekking van de Denisova-mens. Sommigen riepen toen uit: “Wat heeft dat voor zin?”, omdat ze het nut van paleogenomica niet inzagen, met name voor de klinische praktijk... Door vandaag een brug te slaan tussen archeologie, geneeskunde en genomica, toont het werk van deze onderzoekers, met name Belgische, aan hoe moderne klinische genetische instrumenten een licht kunnen werpen op de geschiedenis van de mensheid. 

De groep zorgde tot het einde toe voor deze tiener met een beperking, ook al vormde ze een potentiële ‘last’

“Dit alles is de puur wetenschappelijke boodschap, maar er is ook nog een andere boodschap, die verder gaat dan de geneeskunde, die menselijker en zeer interessant is”, vervolgt Patrick Pétrossians, ontroerd. "Dankzij deze ontdekking beseffen we dat het cliché dat we hebben van zogenaamde ‘primitieve’ volkeren – waar je als je een mond te veel was om te voeden, werd achtergelaten – onjuist is: door haar zeldzame ziekte had deze tiener met beperkingen problemen bij dagelijkse activiteiten zoals jagen en het maken van gereedschap, en bij verplaatsingen in bergachtige, zelfs vijandige gebieden. Toch leed ze niet aan ondervoeding. De groep heeft dus tot het einde voor haar gezorgd. Ze hebben haar gevoed en geholpen zich te verplaatsen, ondanks de ‘last’ die ze kon betekenen. Dat resoneert des te meer, vind ik, in onze huidige wereld, waar men de solidariteit met zieken wil verminderen..."

Referentie: 
1. Fernandes DM, Llanos-Lizcano A, Brück F, Oberreiter V, Özdoğan KT, Cheronet O, Lucci M, Beckers A, Pétrossians P, Coppa A, Pinhasi R, Daly AF. A 12,000-Year-Old Case of NPR2 Related Acromesomelic Dysplasia. N Engl J Med. 2026 Jan 29;394(5):513-515. doi: 10.1056/NEJMc2513616. PMID: 41604646.